Was ist somatische Hypermutation?
Somatische Hypermutation (SHM) ist ein Mechanismus, durch den sich das Immunsystem anpasst, um Antigene zu erkennen, die es zuvor nicht angetroffen hat. Dieser Mechanismus ist die vorherrschende Methode beim Menschen und ermöglicht es den Zellen des Immunsystems, ihre Rezeptoren zu diversifizieren, indem sie die Mutation in den variablen Regionen der Immunglobulin-Gene fördern. Diese Regionen bilden die Antikörper-Antigen-Bindungsstellen und tragen zu den Spezifitätsfähigkeiten jedes Antikörpers bei, wodurch eine bestimmte Antigenerkennung ermöglicht wird.
Wenn ein fremdes Antigen wie eine Mikrobe mit dem Immunsystem in Kontakt kommt, wird es von den B-Zellen als unbekannt identifiziert. Die B-Zellen werden dann aktiviert und zur Proliferation angeregt. Während dieser Proliferation wird die DNA der variablen Region des Immunglobulins mit einer sehr hohen Geschwindigkeit transkribiert und translatiert, die etwa 10 5 bis 10 6 Mal schneller ist als bei einer normalen Mutation. Diese somatische Hypermutation ermöglicht eine schnelle Reaktion, die für ein effizientes Immunsystem unerlässlich ist.
Es wird angenommen, dass eine somatische Hypermutation durch Desaminierung der Cytosinbase in der DNA durch aktivierungsinduzierte Desaminase (AID) erreicht wird, die von Desoxycytidin in Desoxyuracil umgewandelt wird und zu neuer DNA führt. Diese neue DNA enthält eine Uracil-Guanin-Fehlpaarung, da Uracil normalerweise in RNA vorkommt, wo es mit Adenin gepaart wird, und Guanin normalerweise mit Cytosin in DNA gepaart wird. Die Korrektur dieser Mutation erfolgt durch Entfernen eines DNA-Reparaturenzyms mit hoher Wiedergabetreue, Uracil-DNA-Glycosylase (UNG 2 ), gefolgt von der Synthese neuer DNA-Stränge durch DNA-Polymerase. Dieser Vorgang ist jedoch fehleranfällig und kann zur Substitution falscher Nukleobasen am ursprünglichen Desaminierungsort oder an den benachbarten Basenpaaren führen. Dies schafft einen "Hot Spot", der für das Einfügen und Löschen von Mutationen anfällig ist.
Die Ergebnisse der somatischen Hypermutation werden dann transkribiert und translatiert, was zu einer großen Anzahl von B-Zellen führt, die unterschiedliche Rezeptoren und Spezifitäten tragen, wie von den hypermutierten Regionen codiert. Diejenigen B-Zellen mit Antikörpern, die die größte Affinität für das Antigen aufweisen, das ursprünglich die Proliferation stimuliert hat, differenzieren sich dann in Plasmazellen, die den entsprechenden, affinitätsspezifischen Antikörper produzieren, sowie in Gedächtnis-B-Zellen. Diese Differenzierungen und die Reifung der Affinität ermöglichen es dem Immunsystem anschließend, eine größere und effektivere Reaktion zu erzeugen, wenn das Antigen in Zukunft angetroffen wird.
Die somatische Hypermutation tritt in einzelnen Immunzellen auf, sodass sie nur innerhalb dieser einen bestimmten Zelllinie übertragen wird. Darüber hinaus werden Mutationen nicht an Nachkommen weitergegeben. Es können jedoch Probleme auftreten, da an der somatischen Hypermutation auch Zellen beteiligt sind, die sich gegen die eigenen Zellen des Organismus selektieren. Wenn dieser Prozess fehlschlägt, wird möglicherweise eine Autoimmunreaktion ausgelöst.