Wat is somatische hypermutatie?
Somatische hypermutatie (SHM) is een mechanisme waarmee het immuunsysteem zich aanpast om antigenen te herkennen die het niet eerder is tegengekomen. Dit mechanisme is de overheersende methode bij mensen en stelt de cellen van het immuunsysteem in staat om hun receptoren te diversifiëren door mutatie in de variabele regio's van de immunoglobulinegenen te bevorderen. Deze gebieden vormen de antilichaam-antigeen bindingsplaatsen en dragen bij aan de specificiteitscapaciteiten van elk antilichaam, hetgeen specifieke antigeenherkenning mogelijk maakt.
Wanneer een vreemd antigeen, zoals een microbe, in contact komt met het immuunsysteem, wordt het door de B-cellen als onbekend geïdentificeerd. De B-cellen worden vervolgens geactiveerd en gestimuleerd om te prolifereren. Tijdens deze proliferatie wordt het DNA van het variabele gebied van de immunoglobuline getranscribeerd en getransleerd met een zeer hoge snelheid, ongeveer 105 - 106 keer sneller dan normale mutatie. Deze somatische hypermutatie maakt een snelle reactie mogelijk die essentieel is voor een efficiënt immuunsysteem.
Aangenomen wordt dat somatische hypermutatie wordt bereikt door de deaminatie van de cytosinebase in het DNA door activatie-geïnduceerde deaminase (AID), die het omzet van deoxycytidine naar deoxyuracil en resulteert in nieuw DNA. Dit nieuwe DNA bevat een uracil-guanine-mismatch, omdat uracil normaal voorkomt in RNA, waar het gepaard gaat met adenine, en guanine is normaal gepaard met cytosine in DNA. Correctie van deze mutatie vindt plaats door verwijdering door een hifi-DNA-reparatie-enzym uracil-DNA glycosylase (UNG 2 ) gevolgd door de synthese van nieuwe DNA-strengen door DNA-polymerase. Dit proces is echter foutgevoelig en kan leiden tot de vervanging van onjuiste nucleobasen op de oorspronkelijke plaats van deaminatie of de aangrenzende basenparen. Dit creëert een "hotspot" die kwetsbaar is voor invoeg- en verwijderingsmutaties.
De resultaten van de somatische hypermutatie worden vervolgens getranscribeerd en getranslateerd, resulterend in een groot aantal B-cellen die variërende receptoren en specificiteit dragen, zoals gecodeerd door de gehypermuteerde gebieden. Die B-cellen met antilichamen die de grootste affiniteit vertonen voor het antigeen dat oorspronkelijk proliferatie stimuleerde, zullen dan differentiëren in plasmacellen die het overeenkomstige, affiniteit-gespecificeerde antilichaam zullen produceren, evenals in geheugen B-cellen. Deze differentiaties en affiniteitsrijping zullen vervolgens het immuunsysteem in staat stellen een grotere, effectievere respons te produceren als het antigeen in de toekomst wordt aangetroffen.
Somatische hypermutatie vindt plaats in individuele immuuncellen en wordt dus alleen binnen die ene specifieke cellijn overgedragen. Verder worden mutaties niet doorgegeven aan nakomelingen. Problemen kunnen zich echter voordoen, omdat somatische hypermutatie ook cellen omvat die automatisch selecteren tegen de eigen cellen van het organisme. Als dit proces mislukt, kan een auto-immuunreactie worden uitgelokt.