Wat is somatische hypermutatie?

Somatische hypermutatie (SHM) is een mechanisme waardoor het immuunsysteem zich aanpast om antigenen te herkennen die het niet eerder is aangetroffen. Dit mechanisme is de overheersende methode bij mensen en stelt de cellen van het immuunsysteem in staat om hun receptoren te diversifiëren door mutatie in de variabele gebieden van de immunoglobulinegenen te bevorderen. Deze regio's vormen de antilichaam-antigeen bindingsplaatsen en dragen bij aan de specificiteitsmogelijkheden van elk antilichaam, waardoor bepaalde antigeenherkenning mogelijk is.

Wanneer een vreemd antigeen, zoals een microbe, in contact komt met het immuunsysteem, wordt het geïdentificeerd als ontluchtend door de B-cellen. De B ​​-cellen worden vervolgens geactiveerd en gestimuleerd om te prolifereren. Tijdens deze proliferatie wordt het immunoglobulinevariabele gebied DNA getranscribeerd en vertaald met een zeer hoge snelheid, ongeveer 10 ⁵ -10 ⁶ keer sneller dan normale mutatie. Deze somatische hypermutatie maakt een snelle reactie mogelijk die essentieel is voor een efficiënt immuunsysteem.

Somatische hypermutatie wordt verondersteld te worden bereikt door de deaminatie van de cytosinebasis in het DNA door activering-geïnduceerde deaminase (AID), het omzetten van deoxycytidine naar deoxyuracil en resulterend in nieuw DNA. Dit nieuwe DNA bevat een uracil-guanine-mismatch, omdat Uracil normaal plaatsvindt in RNA, waar het wordt gekoppeld aan adenine, en guanine wordt normaal gepaard met cytosine in DNA. Correctie van deze mutatie vindt plaats door verwijdering door een high-fidelity DNA-reparatie-enzym, uracil-DNA-glycosylase (UNG ₂ ) gevolgd door de synthese van nieuwe DNA-strengen door DNA-polymerase. Dit proces is echter foutgevoelig en kan de vervanging van onjuiste nucleobasen op de oorspronkelijke plaats van deaminatie of de aangrenzende basenparen leiden. Dit creëert een "hotspot" die kwetsbaar is voor invoeg- en verwijderingsmutaties.

De resultaten van de somatische hypermutatie worden vervolgens getranscribeerd en TGerichte, resulterend in grote aantallen B -cellen die variërende receptoren en specificiteit dragen, zoals gecodeerd door de gehypermuteerde gebieden. Die B-cellen met antilichamen die de grootste affiniteit vertonen voor het antigeen dat oorspronkelijk proliferatie stimuleerde, zullen vervolgens differentiëren in plasmacellen die het overeenkomstige, affiniteitsgespecificeerde antilichaam zullen produceren, evenals in geheugen B-cellen. Deze differentiaties en affiniteitsrijping zullen het immuunsysteem vervolgens in staat stellen een grotere, effectievere reactie te produceren als het antigeen in de toekomst wordt aangetroffen.

Somatische hypermutatie treedt op in individuele immuuncellen, zodat deze alleen binnen die ene bepaalde cellijn wordt overgedragen. Bovendien worden mutaties niet aan elke nakomelingen doorgegeven. Problemen kunnen echter ontstaan, omdat somatische hypermutatie ook cellen omvat die automatisch selecteren tegen de eigen cellen van de organismen. Als er in dit proces een mislukking is, kan een auto -immuunrespons worden uitgelokt.