Vad är Somatic Hypermutation?
Somatic hypermutation (SHM) är en mekanism genom vilken immunsystemet anpassar sig för att känna igen antigener som det inte tidigare har stött på. Denna mekanism är den dominerande metoden hos människor och gör det möjligt för cellerna i immunsystemet att diversifiera deras receptorer genom att främja mutation i de variabla regionerna i immunoglobulingener. Dessa regioner bildar antikropp-antigenbindningsställen och bidrar till specificiteten för varje antikropp, vilket möjliggör speciell antigenigenkänning.
När ett främmande antigen, såsom en mikrob, kommer i kontakt med immunsystemet, identifieras det som okänt av B-cellerna. B-cellerna aktiveras sedan och stimuleras att sprida sig. Under denna proliferation transkriberas och transformeras immunglobulin-variabla regionens DNA med mycket hög hastighet, ungefär 10-5-10 gånger snabbare än normal mutation. Denna somatiska hypermutation tillåter ett snabbt svar som är viktigt för ett effektivt immunsystem.
Somatisk hypermutation tros uppnås genom deaminering av cytosinbasen i DNA genom aktiveringsinducerat deaminas (AID), omvandling av det från deoxycytidin till deoxyuracil och resulterande i nytt DNA. Detta nya DNA innehåller en uracil-guanin-missanpassning, eftersom uracil normalt uppträder i RNA, där det är parat med adenin, och guanin är normalt parat med cytosin i DNA. Korrigering av denna mutation sker genom avlägsnande med ett DNA-reparationsenzym med hög trohet, uracil-DNA-glykosylas (UNG 2 ) följt av syntes av nya DNA-strängar av DNA-polymeras. Denna process är emellertid felbenägen och kan resultera i substitution av felaktiga nukleobaser på det ursprungliga deamineringsstället eller de angränsande basparna. Detta skapar en "hot spot" som är sårbar för införande och borttagande mutationer.
Resultaten av den somatiska hypermutationen transkriberas sedan och översätts, vilket resulterar i ett stort antal B-celler som bär olika receptorer och specificitet, som kodas av de hypermuterade regionerna. De B-cellerna med antikroppar som uppvisar den största affiniteten för antigenet som ursprungligen stimulerade proliferation kommer sedan att differentieras till plasmaceller som kommer att producera motsvarande, affinitetsspecificerad antikropp, såväl som i minne B-celler. Dessa differentiering och affinitetsmognad möjliggör därefter immunsystemet att ge ett större och mer effektivt svar om antigenet stöter på i framtiden.
Somatisk hypermutation inträffar i individuella immunceller, så den överförs endast inom den ena specifika cellinjen. Vidare överförs inte mutationer till några avkommor. Problem kan emellertid uppstå eftersom somatisk hypermutation också involverar celler som automatiskt väljs mot organismernas egna celler. Om det finns ett fel i den här processen kan ett autoimmunt svar framkallas.