Hva er stoffskifte?
Legemiddelmetabolisme er kroppens måte å transformere medisiner på, slik at de kan skilles ut fra kroppen. Mange medisiner er ikke aktive før de har blitt metabolisert i kroppen av enzymer som transformerer dem. De fleste medisiner er lipofile, noe som betyr at de passerer gjennom membraner for å nå deres målsted. Generelt kan de ikke skilles ut i urin av nyrene før de har fått funksjonelle grupper innført i dem som gjør dem oppløselige i vann. Det meste av medikamentelt stoffskifte foregår i leveren, men alle vev er i stand til å utføre disse reaksjonene til en viss grad.
De fleste medisiner behandles av kroppen som fremmede stoffer, også kjent som xenobiotika . Mennesker har utviklet et komplekst system for xenobiotisk metabolisme. Det antas at eksponering for de mange giftige forbindelser i planter har gjort det lettere å utvikle enzymsystemer for å avgifte fremmede stoffer. Noen ganger gjør imidlertid enzymer et mellomprodukt mer giftig enn moderforbindelsen. Dette kan skje med noen av forbindelsene i sigarettrøyk.
Metabolismen av medikamenter varierer basert på mange faktorer, inkludert kjønn, alder og til og med bakteriene som lever i tarmsystemet. Genetisk variasjon kan i stor grad påvirke metabolismen til noen medisiner. For eksempel er det dårlige metaboliserere av kodein, og folk som metaboliserer det veldig raskt. Dette kan påvirke doseringen av stoffet. Personer som metaboliserer det dårlig kan være utsatt for overdosering selv når de tar en lav dose, mens omfattende metabolisatorer kan trenge en høyere dosering.
Det er genetiske tester som kalles medikamentreaksjonstesting som sjekker for spesifikke leverenzymer som påvirker stoffets metabolisme. Dette gjør det mulig for leger å skreddersy doseringen av spesielle medisiner til et individ, basert på personens medikamentelle stoffskifte. For eksempel kan denne testen forutsi en persons evne til å metabolisere kodein.
Et av problemene med å ta medisiner oralt er at noen kan skilles ut fra kroppen uten en gang å bli metabolisert. For å unngå dette har forskere benyttet legemiddeldesign for å utvikle prodrugs . Dette er medisiner som i utgangspunktet er mindre aktive eller inaktive, men en gang i kroppen metaboliseres til en aktiv metabolitt. De kan også målrettes mot bestemte typer celler, forbli inaktive til de når disse cellene. Ved å målrette spesifikke typer kreftceller kan pasienter for eksempel unngå noen av bivirkningene av cellegift.
Legemiddelmetabolisme består vanligvis av to faser. Fase 1 innebærer å introdusere en funksjonell gruppe på medisinen som gjør det vannløselig. Ofte er denne reaksjonen formidlet av et cytokrom P450-enzym som introduserer et oksygenatom i stoffet. Dette resulterer vanligvis i at en OH-gruppe blir tilsatt molekylet. Mennesker har over 50 forskjellige cytokrom P450-er, med mange forskjellige spesifikasjoner.
Fase 2 metabolisme består av å tilsette en forbindelse som gjør at mellomproduktet kan skilles ut av nyrene. Dette trinnet kalles konjugering . Ofte innebærer det å tilsette glukuronsyre eller sulfat til molekylet. Dette øker løseligheten i vann, slik at den kan skilles ut fra kroppen.
Metabolismen av ett medikament kan ofte forårsake en interaksjon med et annet. Tilstedeværelsen av et medikament kan indusere en større konsentrasjon av bestemte cytokrom P450-er som deretter kan metabolisere andre medisiner i kroppen. Dette fører til senkede konsentrasjoner av de andre medisinene. En annen mulighet er at stoffet direkte kan hemme den cytokrom P450-medierte metabolismen av et alternativt medikament, noe som fører til for høye nivåer i kroppen.
Naturlige forbindelser kan også ha slike effekter. Et klassisk eksempel er grapefrukt, som inneholder en forbindelse som hemmer metabolismen til mange medisiner. Mange mennesker som tar reseptbelagte medisiner, spesielt statiner, unngår å konsumere grapefrukt eller juice av denne grunn. Urtemedisinet Saint John's wort hemmer også et antall cytokrom P450.