Hvad er lægemiddelmetabolisme?
Lægemiddelmetabolisme er kroppens måde at transformere medikamenter på, så de kan udskilles fra kroppen. Mange lægemidler er ikke aktive, før de er blevet metaboliseret i kroppen af enzymer, der transformerer dem. De fleste lægemidler er lipofile, hvilket betyder, at de passerer gennem membraner for at nå deres målsted. Generelt kan de ikke udskilles i urinen af nyrerne, før de har fået funktionelle grupper indført i dem, der gør dem opløselige i vand. Det meste af lægemiddelmetabolisme finder sted i leveren, men alle væv er i stand til at udføre disse reaktioner til en vis grad.
De fleste medikamenter behandles af kroppen som fremmede stoffer, også kendt som xenobiotika . Mennesker har udviklet et komplekst system til xenobiotisk metabolisme. Det menes, at eksponering for de mange toksiske forbindelser i planter har gjort det lettere at udvikle enzymsystemer til afgiftning af fremmede stoffer. Men lejlighedsvis gør enzymerne et mellemprodukt mere toksisk end moderforbindelsen. Dette kan ske med nogle af forbindelserne i cigaretrøg.
Metabolismen af medikamenter varierer baseret på mange faktorer, herunder køn, alder og endda de bakterier, der lever i tarmkanalen. Genetisk variation kan i høj grad påvirke metabolismen af nogle lægemidler. For eksempel er der dårlige metaboliserere af kodein, og folk, der metaboliserer det meget hurtigt. Dette kan påvirke doseringen af lægemidlet. Mennesker, der metaboliserer det dårligt, kan være tilbøjelige til overdosering, selv når de tager en lav dosis, mens omfattende metabolisatorer muligvis har brug for en højere dosis.
Der er genetiske test, der kaldes lægemiddelreaktionstest, der kontrollerer for specifikke leverenzymer, der påvirker lægemiddelmetabolisme. Dette gør det muligt for læger at skræddersy doseringen af bestemte lægemidler til et individ, baseret på personens medikamentmetabolisme. For eksempel kan denne type test forudsige en persons evne til at metabolisere kodein.
Et af problemerne med oral indtagelse af medikamenter er, at nogle kan udskilles fra kroppen uden endda at blive metaboliseret. For at undgå dette har forskere anvendt lægemiddeldesign til at udvikle prolægemidler . Dette er medikamenter, der oprindeligt er mindre aktive eller inaktive, men en gang i kroppen metaboliseres til en aktiv metabolit. De kan også målrettes mod bestemte typer celler, hvor de forbliver inaktive, indtil de når disse celler. For eksempel ved at målrette mod specifikke typer kræftceller kan patienter undgå nogle af bivirkningerne af kemoterapi.
Lægemiddelmetabolisme består normalt af to faser. Fase 1 involverer introduktion af en funktionel gruppe på lægemidlet, der gør det vandopløseligt. Ofte medieres denne reaktion af et cytochrom P450-enzym, der indfører et iltatom i lægemidlet. Dette resulterer normalt i, at en OH-gruppe føjes til molekylet. Mennesker har over 50 forskellige cytokrom P450'er med mange forskellige specificiteter.
Fase 2-metabolisme består af tilsætning af en forbindelse, der tillader, at mellemproduktet udskilles af nyrerne. Dette trin kaldes konjugation . Ofte involverer det tilsætning af glukuronsyre eller sulfat til molekylet. Dette øger dets opløselighed i vand, så det kan udskilles fra kroppen.
Metabolismen af et lægemiddel kan ofte forårsage en interaktion med et andet. Tilstedeværelsen af et medikament kan inducere en større koncentration af bestemte cytochrome P450'er, der derefter kan metabolisere andre medikamenter i kroppen. Dette fører til sænkede koncentrationer af de andre lægemidler. En anden mulighed er, at lægemidlet direkte kan hæmme den cytochrome P450-medierede metabolisme af et alternativt lægemiddel, hvilket fører til for høje niveauer i kroppen.
Naturlige forbindelser kan også have sådanne virkninger. Et klassisk eksempel er grapefrugt, der indeholder en forbindelse, der hæmmer metabolismen af mange lægemidler. Mange mennesker, der tager receptpligtige lægemidler, især statiner, undgår at indtage grapefrugt eller dets juice af denne grund. Urtemedicinen Saint John's wort hæmmer også et antal cytokrom P450'er.