¿Qué es un peptidomimético?
Un peptidomimético es un compuesto diseñado para imitar un péptido biológicamente activo, pero tiene diferencias estructurales que le dan mayores ventajas para su función como fármaco. Por ejemplo, un peptidomimético diseñado para imitar una hormona tendría una mayor estabilidad y estaría más disponible para que su receptor objetivo transmita señales. Un péptido es una molécula grande hecha de aminoácidos que están unidos con enlaces peptídicos. Los peptidomiméticos pueden tener aminoácidos no naturales u otros compuestos inusuales para estabilizar su estructura o alterar su actividad biológica.
La razón del interés en los péptidos es que muchos tienen actividad biológica significativa. Esto significa que pueden actuar como hormonas y moléculas de señal para el sistema nervioso central y el sistema inmune. Los péptidos pueden afectar una amplia gama de actividad celular, entre ellos la digestión, la reproducción y la sensibilidad al dolor. Muchas actividades peptídicas son de interés como objetivos para las drogas, pero puede ser difícil para ellos cruzar la membrana para ingresar a una célula. Además, los péptidos que llegan a una célula son frecuentemente inestables.
Los peptidomiméticos se diseñaron primero para limitar la movilidad conformacional del péptido, en otras palabras, el grado en que puede doblarse. Tener los péptidos fijados en su lugar hace que sea más probable que reaccionen con su objetivo deseado y limita los efectos secundarios indeseables. Otro objetivo es aumentar su estabilidad. La incorporación de compuestos no naturales en su columna vertebral hace que sea mucho menos probable que estos nuevos compuestos sean degradados por las enzimas que descomponen los péptidos y los peptidomiméticos.
Los péptidos están compuestos por cadenas de aminoácidos conectadas por un enlace peptídico entre el terminal carboxi de un aminoácido y el terminal amino del siguiente. Existen numerosas formas en que se pueden alterar los peptidomiméticos. Un peptidomimético puede tener el enlace peptídico desplazado por completo, reemplazándolo con aminoácidos beta, que contienen dos átomos de carbono adicionales entre el extremo amino y carboxilo de dos aminoácidos adyacentes. Esto puede dar lugar a una amplia gama de configuraciones que son biológicamente activas y resistentes a la descomposición.
Los químicos orgánicos han identificado muchas otras formas de reemplazar el enlace peptídico. Además, las cadenas laterales a menudo se alteran, a veces mediante la adición de péptidos cíclicos. Estos son péptidos en los que el terminal amino y el terminal carboxi de la misma molécula están unidos. Todos estos cambios generalmente están diseñados para mejorar la estabilidad del peptidomimético.
Otros factores a considerar al sintetizar peptidomimeméticos son el ajuste óptimo del sitio de unión y si las regiones estratégicas favorecen estar en solución acuosa o en membranas. El transporte a través de membranas biológicas es otro factor que puede mejorarse mediante la síntesis dirigida de un peptidomimético. Se requiere un conocimiento detallado del objetivo para tomar estas decisiones.
Este enfoque ha sido muy valioso para identificar nuevos compuestos activos. Se han desarrollado algunos medicamentos exitosos utilizando este método, incluido un inhibidor peptidomimético de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que se usa para tratar la presión arterial alta y otras afecciones. Otros inhibidores peptidomiméticos incluyen los diseñados para provocar que las células cancerosas entren en la muerte celular programada, conocida como apoptosis . Varios laboratorios de investigación han tenido éxito con esta técnica en sistemas modelo, y al menos una patente se ha solicitado en este campo.
La síntesis de peptidomiméticos puede ser por diseño para un compuesto específico o pueden sintetizarse y seleccionarse grandes bibliotecas. Un ejemplo de este último enfoque utiliza la química combinatoria. Esta es la estrategia de sintetizar una gran cantidad de moléculas que están relacionadas estructuralmente. La biblioteca de compuestos producidos puede seleccionarse para compuestos activos.
El campo del diseño peptidomimético cruza una serie de disciplinas científicas. La tasa de éxito para identificar compuestos biológicamente activos de bibliotecas de compuestos peptidomiméticos es mucho mayor que la de las bibliotecas de péptidos de detección. Con las ventajas frecuentes de una mayor estabilidad y disponibilidad para su objetivo, el campo de los peptidomiméticos está creciendo.