Qu'est-ce qu'un peptidomimétique?
Un peptidomimétique est un composé conçu pour imiter un peptide biologiquement actif, mais présente des différences structurelles qui offrent de plus grands avantages pour sa fonction en tant que médicament. Par exemple, un peptidomimétique conçu pour imiter une hormone aurait une plus grande stabilité et serait plus accessible à son récepteur cible pour transmettre des signaux. Un peptide est une grosse molécule d’acides aminés liés par des liaisons peptidiques. Les peptidomimétiques peuvent avoir des acides aminés non naturels ou d'autres composés inhabituels pour stabiliser leur structure ou modifier leur activité biologique.
La raison de l’intérêt porté aux peptides est que beaucoup ont une activité biologique importante. Cela signifie qu'ils peuvent agir comme des hormones et des molécules de signalisation pour le système nerveux central et le système immunitaire. Les peptides peuvent affecter une large gamme d'activités cellulaires, notamment la digestion, la reproduction et la sensibilité à la douleur. De nombreuses activités peptidiques sont des cibles intéressantes pour les médicaments, mais il peut être difficile pour elles de traverser la membrane pour pénétrer dans une cellule. De plus, les peptides qui en font une cellule sont souvent instables.
Les peptidomimétiques ont d'abord été conçus pour limiter la mobilité conformationnelle du peptide, autrement dit son degré de courbure. La fixation des peptides augmente la probabilité qu'ils réagissent avec la cible souhaitée et limite les effets secondaires indésirables. Un autre objectif est d'accroître leur stabilité. L'incorporation de composés non naturels dans leur squelette rend beaucoup moins probable la dégradation de ces nouveaux composés par les enzymes qui décomposent les peptides et les peptidomimétiques.
Les peptides sont constitués de chaînes d'acides aminés reliés par une liaison peptidique entre l'extrémité carboxy terminale d'un acide aminé et l'extrémité amino de l'autre. Les peptidomimétiques peuvent être modifiés de nombreuses façons. Un peptidomimétique peut avoir la liaison peptidique entièrement déplacée, en la remplaçant par des acides aminés bêta, qui contiennent deux atomes de carbone supplémentaires entre les extrémités amino et carboxy de deux acides aminés adjacents. Cela peut donner lieu à un large éventail de configurations biologiquement actives et résistantes aux pannes.
Les chimistes organiques ont identifié de nombreuses autres manières de remplacer le lien peptidique. De plus, les chaînes latérales sont souvent altérées, parfois par addition de peptides cycliques. Ce sont des peptides dans lesquels l'extrémité amino-terminale et l'extrémité carboxy-terminale de la même molécule sont liées. Tous ces changements sont généralement conçus pour améliorer la stabilité du peptidomimétique.
D'autres facteurs à prendre en compte lors de la synthèse de peptidomimétiques sont l'ajustement optimal du site de liaison et l'opportunité de faire en sorte que les régions stratégiques privilégient le fait d'être en solution aqueuse ou en membranes. Le transport à travers les membranes biologiques est un autre facteur qui peut être amélioré par la synthèse ciblée d'un peptidomimétique. Une connaissance détaillée de la cible est nécessaire pour prendre ces décisions.
Cette approche a été très utile pour identifier de nouveaux composés actifs. Certains médicaments efficaces ont été mis au point à l'aide de cette méthode, notamment un inhibiteur peptidomimétique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), utilisé pour traiter l'hypertension artérielle et d'autres conditions. Parmi les autres inhibiteurs peptidomimétiques, on peut citer ceux conçus pour déclencher la mort programmée des cellules cancéreuses, appelée apoptose . Plusieurs laboratoires de recherche ont eu du succès avec cette technique dans les systèmes modèles et au moins un brevet a été déposé dans ce domaine.
La synthèse de peptidomimétiques peut être conçue pour un composé spécifique ou bien de grandes banques peuvent être synthétisées et criblées. Un exemple de cette dernière approche utilise la chimie combinatoire. C'est la stratégie de synthèse d'un grand nombre de molécules structurellement liées. La bibliothèque de composés produits peut ensuite être criblée pour les composés actifs.
Le domaine de la conception peptidomimétique recoupe un certain nombre de disciplines scientifiques. Le taux de succès pour l'identification de composés biologiquement actifs à partir de banques de composés peptidomimétiques est beaucoup plus élevé que celui obtenu à partir de banques de criblage de peptides. Avec les avantages fréquents d'une stabilité accrue et d'une disponibilité accrue pour leur cible, le domaine des peptidomimétiques est en croissance.