Was ist ein Peptidomimetikum?
Ein Peptidomimetikum ist eine Verbindung, die ein biologisch aktives Peptid imitieren soll, jedoch strukturelle Unterschiede aufweist, die größere Vorteile für seine Funktion als Arzneimittel bieten. Zum Beispiel hätte ein Peptidomimetikum, das ein Hormon imitieren soll, eine größere Stabilität und wäre für seinen Zielrezeptor besser verfügbar, um Signale zu übertragen. Ein Peptid ist ein großes Molekül aus Aminosäuren, die mit Peptidbindungen verbunden sind. Peptidomimetika können unnatürliche Aminosäuren oder andere ungewöhnliche Verbindungen aufweisen, um ihre Struktur zu stabilisieren oder ihre biologische Aktivität zu verändern.
Der Grund für das Interesse an Peptiden ist, dass viele eine signifikante biologische Aktivität aufweisen. Das heißt, sie können als Hormone und Signalmoleküle für das Zentralnervensystem und das Immunsystem wirken. Peptide können eine Vielzahl von zellulären Aktivitäten beeinflussen, darunter Verdauung, Fortpflanzung und Schmerzempfindlichkeit. Viele Peptidaktivitäten sind als Angriffspunkte für Arzneimittel von Interesse, aber es kann schwierig sein, die Membran zu durchqueren, um in eine Zelle einzutreten. Auch Peptide, die es in eine Zelle schaffen, sind häufig instabil.
Peptidomimetika wurden zuerst entwickelt, um die Konformationsbeweglichkeit des Peptids zu begrenzen - mit anderen Worten, den Grad, in dem es sich biegen kann. Wenn Peptide fixiert sind, ist es wahrscheinlicher, dass sie mit dem gewünschten Ziel reagieren und unerwünschte Nebenwirkungen begrenzen. Ein weiteres Ziel ist die Erhöhung ihrer Stabilität. Durch den Einbau unnatürlicher Verbindungen in ihr Rückgrat ist es viel unwahrscheinlicher, dass diese neuen Verbindungen von den Enzymen abgebaut werden, die Peptide und Peptidomimetika abbauen.
Peptide bestehen aus Ketten von Aminosäuren, die durch eine Peptidbindung zwischen dem Carboxyterminus einer Aminosäure und dem Aminoterminus der nächsten Aminosäure verbunden sind. Es gibt zahlreiche Möglichkeiten, wie Peptidomimetika verändert werden können. Ein Peptidomimetikum kann die Peptidbindung vollständig verschieben und durch Beta-Aminosäuren ersetzen, die zwei zusätzliche Kohlenstoffatome zwischen dem Amino- und Carboxyterminus zweier benachbarter Aminosäuren enthalten. Dies kann zu einer Vielzahl von Konfigurationen führen, die biologisch aktiv und widerstandsfähig gegen Zersetzung sind.
Organische Chemiker haben viele andere Möglichkeiten zum Ersetzen der Peptidbindung identifiziert. Darüber hinaus werden Seitenketten häufig verändert, manchmal durch Zugabe von cyclischen Peptiden. Dies sind Peptide, bei denen der Aminoterminus und der Carboxyterminus desselben Moleküls verknüpft sind. Alle diese Veränderungen dienen normalerweise dazu, die Stabilität des Peptidomimetikums zu verbessern.
Andere Faktoren, die bei der Synthese von Peptidomimetika zu berücksichtigen sind, sind die optimale Anpassung der Bindungsstelle und ob strategische Regionen bevorzugt in wässriger Lösung oder in Membranen vorliegen sollen. Der Transport durch biologische Membranen ist ein weiterer Faktor, der durch die gezielte Synthese eines Peptidomimetikums verbessert werden kann. Eine detaillierte Kenntnis des Ziels ist erforderlich, um diese Entscheidungen zu treffen.
Dieser Ansatz hat sich zur Identifizierung neuer Wirkstoffe als äußerst wertvoll erwiesen. Mit dieser Methode wurden einige erfolgreiche Medikamente entwickelt, darunter ein peptidomimetischer Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), das zur Behandlung von Bluthochdruck und anderen Erkrankungen eingesetzt wird. Andere peptidomimetische Inhibitoren umfassen solche, die Krebszellen zum programmierten Zelltod anregen sollen und als Apoptose bekannt sind . Mehrere Forschungslabors hatten Erfolg mit dieser Technik in Modellsystemen, und mindestens ein Patent wurde auf diesem Gebiet angemeldet.
Die Synthese von Peptidomimetika kann gezielt für eine bestimmte Verbindung erfolgen, oder es können große Bibliotheken synthetisiert und gescreent werden. Ein Beispiel für den letzteren Ansatz verwendet die kombinatorische Chemie. Dies ist die Strategie, eine große Anzahl von Molekülen zu synthetisieren, die strukturell verwandt sind. Die Bibliothek der hergestellten Verbindungen kann dann auf Wirkstoffe abgesucht werden.
Das Gebiet des peptidomimetischen Designs durchquert eine Reihe wissenschaftlicher Disziplinen. Die Erfolgsrate für die Identifizierung von biologisch aktiven Verbindungen aus Bibliotheken von Peptidomimetika ist viel höher als die aus dem Screening von Bibliotheken von Peptiden. Mit den häufigen Vorteilen einer erhöhten Stabilität und Verfügbarkeit für ihr Ziel wächst das Gebiet der Peptidomimetika.