Wat is een peptidomimeticum?
Een peptidomimeticum is een verbinding die is ontworpen om een biologisch actief peptide na te bootsen, maar structurele verschillen vertoont die grotere voordelen opleveren voor zijn functie als medicijn. Een peptidomimeticum dat is ontworpen om een hormoon na te bootsen, zou bijvoorbeeld een grotere stabiliteit hebben en beter beschikbaar zijn voor zijn doelreceptor om signalen uit te zenden. Een peptide is een groot molecuul gemaakt van aminozuren die gekoppeld zijn aan peptidebindingen. Peptidomimetica kunnen onnatuurlijke aminozuren of andere ongebruikelijke verbindingen hebben om hun structuur te stabiliseren of hun biologische activiteit te veranderen.
De reden voor de interesse in peptiden is dat velen een significante biologische activiteit hebben. Dit betekent dat ze kunnen fungeren als hormonen en signaalmoleculen voor het centrale zenuwstelsel en het immuunsysteem. Peptiden kunnen een breed scala aan cellulaire activiteit beïnvloeden, waaronder de spijsvertering, reproductie en gevoeligheid voor pijn. Veel peptideactiviteiten zijn van belang als doelwit voor geneesmiddelen, maar het kan moeilijk zijn om het membraan over te steken om een cel binnen te gaan. Ook zijn peptiden die er wel in komen vaak onstabiel.
Peptidomimetica werden eerst ontworpen om de conformationele mobiliteit van het peptide te beperken - met andere woorden, de mate waarin het kan buigen. Als peptiden op hun plaats worden gefixeerd, is de kans groter dat ze zullen reageren met hun gewenste doelwit en worden ongewenste bijwerkingen beperkt. Een ander doel is om hun stabiliteit te vergroten. De opname van onnatuurlijke verbindingen in hun ruggengraat maakt het veel minder waarschijnlijk dat deze nieuwe verbindingen worden afgebroken door de enzymen die peptiden en peptidomimetica afbreken.
Peptiden bestaan uit ketens van aminozuren verbonden door een peptidebinding tussen het carboxy-uiteinde van het ene aminozuur en het amino-uiteinde van het volgende. Er zijn talloze manieren waarop peptidomimetica kunnen worden gewijzigd. Een peptidomimeticum kan de peptidebinding volledig hebben verplaatst, vervangen door beta-aminozuren, die twee extra koolstofatomen bevatten tussen de amino- en carboxy-terminus van twee aangrenzende aminozuren. Dit kan leiden tot een breed scala aan configuraties die biologisch actief zijn en bestand zijn tegen storingen.
Organische chemici hebben vele andere manieren geïdentificeerd om de peptidebinding te vervangen. Bovendien worden zijketens vaak veranderd, soms door de toevoeging van cyclische peptiden. Dit zijn peptiden waarin het amino-uiteinde en het carboxy-uiteinde van hetzelfde molecuul zijn gekoppeld. Al deze veranderingen zijn meestal ontworpen om de stabiliteit van het peptidomimeticum te verbeteren.
Andere factoren waarmee rekening moet worden gehouden bij het synthetiseren van peptidomimemetica, zijn de optimale pasvorm van de bindingsplaats en of strategische regio's de voorkeur geven aan een waterige oplossing of in membranen. Transport over biologische membranen is nog een andere factor die kan worden verbeterd door de gerichte synthese van een peptidomimeticum. Een gedetailleerde kennis van het doel is vereist om deze beslissingen te nemen.
Deze benadering is zeer waardevol geweest voor het identificeren van nieuwe actieve verbindingen. Sommige succesvolle medicijnen zijn ontwikkeld met behulp van deze methode, waaronder een peptidomimetische remmer van angiotensine-converting enzyme (ACE), die wordt gebruikt om hoge bloeddruk en andere aandoeningen te behandelen. Andere peptidomimetische remmers omvatten die welke zijn ontworpen om kankercellen te activeren om in geprogrammeerde celdood te gaan, bekend als apoptose . Verschillende onderzoekslaboratoria hebben met deze techniek succes gehad in modelsystemen, en op dit gebied is ten minste één patent aangevraagd.
De synthese van peptidomimetica kan worden ontworpen voor een specifieke verbinding of grote bibliotheken kunnen worden gesynthetiseerd en gescreend. Een voorbeeld van de laatste benadering maakt gebruik van combinatoriële chemie. Dit is de strategie van het synthetiseren van een groot aantal moleculen die structureel verwant zijn. De bibliotheek van geproduceerde verbindingen kan vervolgens worden gescreend op actieve verbindingen.
Het gebied van peptidomimetic design kruist een aantal wetenschappelijke disciplines. Het succespercentage voor het identificeren van biologisch actieve verbindingen uit bibliotheken van peptidomimetische verbindingen is veel hoger dan dat van screening van bibliotheken van peptiden. Met de frequente voordelen van verhoogde stabiliteit en beschikbaarheid voor hun doel, groeit het veld van peptidomimetica.