Co je to peptidomimetikum?
Peptidomimetikum je sloučenina, která je navržena tak, aby napodobovala biologicky aktivní peptid, ale má strukturální rozdíly, které dávají větší výhody pro jeho funkci jako léčiva. Například peptidomimetikum, které je navrženo tak, aby napodobovalo hormon, by mělo větší stabilitu a bylo by dostupnější jeho cílovému receptoru pro přenos signálů. Peptid je velká molekula vyrobená z aminokyselin, které jsou spojeny peptidovými vazbami. Peptidomimetika mohou mít nepřirozené aminokyseliny nebo jiné neobvyklé sloučeniny ke stabilizaci jejich struktury nebo ke změně jejich biologické aktivity.
Důvodem zájmu o peptidy je to, že mnoho z nich má významnou biologickou aktivitu. To znamená, že mohou působit jako hormony a signální molekuly pro centrální nervový systém a imunitní systém. Peptidy mohou ovlivnit celou řadu buněčných aktivit, mezi něž patří trávení, reprodukce a citlivost na bolest. Mnoho peptidových aktivit je zajímavých jako cíle pro léčiva, ale může pro ně být obtížné procházet membránou a vstupovat do buňky. Také peptidy, které jej dělají do buňky, jsou často nestabilní.
Peptidomimetika byla nejprve navržena tak, aby omezovala konformační mobilitu peptidu - jinými slovy, stupeň, v jakém se může ohýbat. Pokud jsou peptidy fixovány na místě, je pravděpodobnější, že budou reagovat s požadovaným cílem a omezují nežádoucí vedlejší účinky. Dalším cílem je zvýšit jejich stabilitu. Začlenění nepřirozených sloučenin do jejich páteře způsobuje mnohem menší pravděpodobnost, že tyto nové sloučeniny budou degradovány enzymy, které štěpí peptidy a peptidomimetika.
Peptidy se skládají z řetězců aminokyselin spojených peptidovou vazbou mezi karboxylovým koncem jedné aminokyseliny a aminovým koncem dalšího. Existuje mnoho způsobů, jak lze peptidomimetika změnit. Peptidomimetikum může mít peptidovou vazbu zcela nahrazenou, nahradí ji beta-aminokyselinami, které obsahují dva další atomy uhlíku mezi aminovým a karboxylovým koncem dvou sousedních aminokyselin. To může vést k široké škále konfigurací, které jsou biologicky aktivní a odolné proti selhání.
Organičtí chemici identifikovali mnoho dalších způsobů nahrazení peptidové vazby. Kromě toho se postranní řetězce často mění, někdy přidáním cyklických peptidů. Jedná se o peptidy, ve kterých jsou spojeny amino-konec a karboxy-konec stejné molekuly. Všechny tyto změny jsou obvykle navrženy ke zvýšení stability peptidomimetika.
Další faktory, které je třeba zvážit při syntéze peptidomimetik, jsou optimální spojení vazebného místa a to, zda mají být strategické oblasti upřednostňovány ve vodném roztoku nebo v membránách. Transport přes biologické membrány je dalším faktorem, který lze zlepšit cílenou syntézou peptidomimetika. K provedení těchto rozhodnutí je nutná podrobná znalost cíle.
Tento přístup byl velmi cenný pro identifikaci nových aktivních sloučenin. Pomocí této metody byla vyvinuta některá úspěšná léčiva, včetně peptidomimetického inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE), který se používá k léčbě vysokého krevního tlaku a dalších stavů. Mezi další peptidomimetické inhibitory patří inhibitory určené ke spouštění rakovinných buněk, aby se dostaly do programované buněčné smrti, známé jako apoptóza . Několik výzkumných laboratoří mělo s touto technikou úspěch v modelových systémech a v této oblasti byl podán alespoň jeden patent.
Syntéza peptidomimetik může být navržena pro konkrétní sloučeninu nebo velké knihovny mohou být syntetizovány a testovány. Příklad posledně uvedeného přístupu využívá kombinatorickou chemii. To je strategie syntézy velkého počtu molekul, které jsou strukturně příbuzné. Knihovna produkovaných sloučenin může být poté testována na aktivní sloučeniny.
Oblast peptidomimetického designu překračuje řadu vědeckých disciplín. Úspěšnost při identifikaci biologicky aktivních sloučenin z knihoven peptidomimetických sloučenin je mnohem vyšší než úspěšnost při screeningu knihoven peptidů. S častými výhodami zvýšené stability a dostupnosti k jejich cíli roste pole peptidomimetik.