Cos'è un peptidomimetico?
Un peptidomimetico è un composto progettato per imitare un peptide biologicamente attivo, ma ha differenze strutturali che offrono maggiori vantaggi per la sua funzione di farmaco. Ad esempio, un peptidomimetico progettato per imitare un ormone avrebbe una maggiore stabilità ed essere più disponibile per il suo recettore target per trasmettere segnali. Un peptide è una grande molecola fatta di aminoacidi collegati a legami peptidici. I peptidomimetici possono avere aminoacidi innaturali o altri composti insoliti per stabilizzare la loro struttura o alterare la loro attività biologica.
La ragione dell'interesse per i peptidi è che molti hanno una significativa attività biologica. Ciò significa che possono agire come ormoni e molecole di segnalazione per il sistema nervoso centrale e il sistema immunitario. I peptidi possono influenzare una vasta gamma di attività cellulari, tra cui digestione, riproduzione e sensibilità al dolore. Molte attività peptidiche sono interessanti come obiettivi per le droghe, ma può essere difficile per loro attraversare membrane per entrare in una cella. Inoltre, i peptidi che lo trasformano in una cellula sono spesso instabili.
i peptidomimetici sono stati inizialmente progettati per limitare la mobilità conformazionale del peptide - in altre parole, il grado in cui può piegarsi. Avere peptidi fissati in posizione rende più probabile che reagiranno con il bersaglio desiderato e limiti gli effetti collaterali indesiderati. Un altro obiettivo è aumentare la loro stabilità. L'incorporazione di composti innaturali nella loro spina dorsale rende molto meno probabile che questi nuovi composti saranno degradati dagli enzimi che abbattono peptidi e peptidomimetici.
i peptidi sono composti da catene di aminoacidi collegati da un legame peptidico tra il terminale carbossilico di un aminoacido e l'amino terminale del prossimo. Esistono numerosi modi in cui i peptidomimetici possono essere modificati. Un peptidomimetico può avere il legame peptidico completamente spostato, sostituendolo con aminoacidi beta, che contengono due atomi di carbonio extra tra l'ammino e il terminale carbossy di due aminoacidi adiacenti. Ciò può dare origine a una vasta gamma di configurazioni biologicamente-attive e resistenti alla rottura.
I chimici organici hanno identificato molti altri modi per sostituire il legame peptidico. Inoltre, le catene laterali vengono spesso alterate, a volte mediante l'aggiunta di peptidi ciclici. Questi sono peptidi in cui sono collegati il terminale amino e il terminale carbossilico della stessa molecola. Tutti questi cambiamenti sono generalmente progettati per migliorare la stabilità del peptidomimetico.
Altri fattori da considerare quando la sintetizzazione dei peptidomimetici sono l'adattamento ottimale del sito di legame e se far favorire le regioni strategiche in soluzione acquosa o nelle membrane. Il trasporto attraverso le membrane biologiche è un altro fattore che può essere migliorato dalla sintesi mirata di un peptidomimetico. È richiesta una conoscenza dettagliata dell'obiettivoo prendere queste decisioni.
Questo approccio è stato molto prezioso per identificare nuovi composti attivi. Alcuni farmaci di successo sono stati sviluppati usando questo metodo, incluso un inibitore peptidomimetico dell'enzima (ACE) di conversione dell'angiotensina (ACE), che viene utilizzato per trattare la pressione alta e altre condizioni. Altri inibitori peptidomimetici includono quelli progettati per innescare le cellule tumorali per andare nella morte cellulare programmata, nota come apoptosi . Diversi laboratori di ricerca hanno avuto successo con questa tecnica nei sistemi modello e almeno un brevetto è stato applicato in questo campo.
La sintesi di peptidomimetici può essere mediante progettazione per un composto specifico o le librerie di grandi dimensioni possono essere sintetizzate e schermate. Un esempio di quest'ultimo approccio utilizza la chimica combinatoria. Questa è la strategia di sintetizzare un gran numero di molecole che sono strutturalmente correlate. La libreria di composti prodotti può quindi essere screening per i composti attivi.
Il campo di peptidomimIl design etico attraversa una serie di discipline scientifiche. Il tasso di successo per identificare i composti biologicamente attivi dalle librerie dei composti peptidomimetici è molto più alto di quello dalle librerie di screening dei peptidi. Con i frequenti vantaggi di una maggiore stabilità e disponibilità al loro obiettivo, il campo dei peptidomimetici sta crescendo.