Che cos'è un peptidomimetico?
Un peptidomimetico è un composto progettato per imitare un peptide biologicamente attivo, ma presenta differenze strutturali che offrono maggiori vantaggi per la sua funzione di farmaco. Ad esempio, un peptidomimetico progettato per imitare un ormone avrebbe una maggiore stabilità e sarebbe più disponibile al suo recettore bersaglio per trasmettere segnali. Un peptide è una grande molecola fatta di aminoacidi che sono collegati con legami peptidici. I peptidomimetici possono avere aminoacidi innaturali o altri composti insoliti per stabilizzare la loro struttura o alterare la loro attività biologica.
Il motivo dell'interesse per i peptidi è che molti hanno una significativa attività biologica. Ciò significa che possono agire come ormoni e molecole di segnale per il sistema nervoso centrale e il sistema immunitario. I peptidi possono influenzare una vasta gamma di attività cellulare, tra cui digestione, riproduzione e sensibilità al dolore. Molte attività peptidiche sono di interesse come bersagli per i farmaci, ma può essere difficile per loro attraversare la membrana per entrare in una cellula. Inoltre, i peptidi che lo trasformano in una cellula sono spesso instabili.
I peptidomimetici sono stati inizialmente progettati per limitare la mobilità conformazionale del peptide - in altre parole, il grado in cui può piegarsi. Avere i peptidi fissati sul posto rende più probabile che reagiscano con il bersaglio desiderato e limita gli effetti collaterali indesiderati. Un altro obiettivo è aumentare la loro stabilità. L'incorporazione di composti innaturali nella loro spina dorsale rende molto meno probabile che questi nuovi composti vengano degradati dagli enzimi che distruggono i peptidi e i peptidomimetici.
I peptidi sono costituiti da catene di aminoacidi collegati da un legame peptidico tra il terminale carbossilico di un aminoacido e l'ammino terminale del successivo. Esistono numerosi modi in cui i peptidomimetici possono essere modificati. Un peptidomimetico può far spostare completamente il legame peptidico, sostituendolo con beta aminoacidi, che contengono due atomi di carbonio in più tra il terminale amminico e carbossilico di due aminoacidi adiacenti. Ciò può dare origine a una vasta gamma di configurazioni biologicamente attive e resistenti alle rotture.
I chimici organici hanno identificato molti altri modi per sostituire il legame peptidico. Inoltre, le catene laterali sono spesso alterate, a volte mediante l'aggiunta di peptidi ciclici. Questi sono peptidi in cui sono collegati l'ammino-terminale e il terminale carbossilico della stessa molecola. Tutti questi cambiamenti sono generalmente progettati per migliorare la stabilità del peptidomimetico.
Altri fattori da considerare quando si sintetizzano i peptidomimemetics sono l'adattamento ottimale del sito di legame e se rendere le regioni strategiche favorire l'essere in soluzione acquosa o in membrane. Il trasporto attraverso le membrane biologiche è un altro fattore che può essere migliorato dalla sintesi mirata di un peptidomimetico. Per prendere queste decisioni è necessaria una conoscenza dettagliata dell'obiettivo.
Questo approccio è stato di grande valore per l'identificazione di nuovi composti attivi. Alcuni farmaci di successo sono stati sviluppati utilizzando questo metodo, tra cui un inibitore peptidomimetico dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che viene utilizzato per trattare la pressione alta e altre condizioni. Altri inibitori peptidomimetici includono quelli progettati per scatenare la morte cellulare programmata, nota come apoptosi . Numerosi laboratori di ricerca hanno avuto successo con questa tecnica nei sistemi modello e in questo campo è stato richiesto almeno un brevetto.
La sintesi di peptidomimetici può essere di progettazione per un composto specifico oppure è possibile sintetizzare e selezionare grandi librerie. Un esempio di quest'ultimo approccio utilizza la chimica combinatoria. Questa è la strategia di sintesi di un gran numero di molecole che sono strutturalmente correlate. La libreria di composti prodotti può quindi essere vagliata per i composti attivi.
Il campo del design peptidomimetico attraversa una serie di discipline scientifiche. Il tasso di successo nell'identificazione di composti biologicamente attivi dalle librerie di composti peptidomimetici è molto più alto di quello ottenuto dalle librerie di screening dei peptidi. Con i frequenti vantaggi di una maggiore stabilità e disponibilità per il loro obiettivo, il campo della peptidomimetica sta crescendo.