O que é um peptidomimético?
Um peptidomimético é um composto que é projetado para imitar um peptídeo biologicamente ativo, mas possui diferenças estruturais que proporcionam maiores vantagens para sua função como medicamento. Por exemplo, um peptidomimético projetado para imitar um hormônio teria maior estabilidade e estaria mais disponível ao seu receptor alvo para transmitir sinais. Um peptídeo é uma molécula grande feita de aminoácidos que estão ligados a ligações peptídicas. Os peptidomiméticos podem ter aminoácidos não naturais ou outros compostos incomuns para estabilizar sua estrutura ou alterar sua atividade biológica.
A razão do interesse em peptídeos é que muitos têm atividade biológica significativa. Isso significa que eles podem atuar como hormônios e moléculas de sinal para o sistema nervoso central e o sistema imunológico. Os peptídeos podem afetar uma ampla gama de atividade celular, entre eles digestão, reprodução e sensibilidade à dor. Muitas atividades peptídicas são de interesse como alvos para medicamentos, mas pode ser difícil para eles atravessar a membrana para entrar na célula. Além disso, os peptídeos que chegam à célula são frequentemente instáveis.
Os peptidomiméticos foram inicialmente projetados para limitar a mobilidade conformacional do peptídeo - em outras palavras, o grau em que ele pode se curvar. Ter peptídeos fixados no lugar aumenta a probabilidade de que eles reajam com o alvo desejado e limitam os efeitos colaterais indesejáveis. Outro objetivo é aumentar sua estabilidade. A incorporação de compostos não naturais em sua coluna vertebral torna muito menos provável que esses novos compostos sejam degradados pelas enzimas que quebram peptídeos e peptidomiméticos.
Os peptídeos são compostos de cadeias de aminoácidos conectados por uma ligação peptídica entre o terminal carboxi de um aminoácido e o terminal amino do próximo. Existem inúmeras maneiras pelas quais os peptidomiméticos podem ser alterados. Um peptidomimético pode ter a ligação peptídica totalmente deslocada, substituindo-a por aminoácidos beta, os quais contêm dois átomos de carbono extras entre os terminais amino e carboxi de dois aminoácidos adjacentes. Isso pode dar origem a uma grande variedade de configurações biologicamente ativas e resistentes à quebra.
Químicos orgânicos identificaram muitas outras maneiras de substituir a ligação peptídica. Além disso, as cadeias laterais são frequentemente alteradas, às vezes pela adição de peptídeos cíclicos. Estes são peptídeos nos quais o terminal amino e o terminal carboxi da mesma molécula estão ligados. Todas essas alterações são geralmente projetadas para aumentar a estabilidade do peptidomimético.
Outros fatores a serem considerados ao sintetizar peptidomiméticos são o ajuste ideal do local de ligação e se as regiões estratégicas favorecem a presença de uma solução aquosa ou de membranas. O transporte através das membranas biológicas é outro fator que pode ser melhorado pela síntese direcionada de um peptidomimético. É necessário um conhecimento detalhado do alvo para tomar essas decisões.
Essa abordagem tem sido altamente valiosa para identificar novos compostos ativos. Alguns medicamentos bem-sucedidos foram desenvolvidos usando esse método, incluindo um inibidor peptidomimético da enzima conversora de angiotensina (ECA), usado para tratar a pressão alta e outras condições. Outros inibidores peptidomiméticos incluem aqueles projetados para fazer com que as células cancerígenas entrem na morte celular programada, conhecida como apoptose . Vários laboratórios de pesquisa obtiveram sucesso com essa técnica em sistemas modelo e pelo menos uma patente foi solicitada nesse campo.
A síntese de peptidomiméticos pode ser planejada para um composto específico ou grandes bibliotecas podem ser sintetizadas e rastreadas. Um exemplo da última abordagem utiliza química combinatória. Essa é a estratégia de sintetizar um grande número de moléculas estruturalmente relacionadas. A biblioteca de compostos produzidos pode então ser rastreada quanto a compostos ativos.
O campo do design peptidomimético atravessa várias disciplinas científicas. A taxa de sucesso para a identificação de compostos biologicamente ativos a partir de bibliotecas de compostos peptidomiméticos é muito maior do que a obtida na pesquisa de bibliotecas de peptídeos. Com as vantagens freqüentes de maior estabilidade e disponibilidade para seu objetivo, o campo dos peptidomiméticos está crescendo.