Hvad er et peptidomimetikum?
Et peptidomimetikum er en forbindelse, der er designet til at efterligne et biologisk aktivt peptid, men har strukturelle forskelle, der giver større fordele for dets funktion som et lægemiddel. For eksempel ville et peptidomimetikum, der er designet til at efterligne et hormon, have større stabilitet og være mere tilgængeligt for dens målreceptor til transmission af signaler. Et peptid er et stort molekyle lavet af aminosyrer, der er forbundet med peptidbindinger. Peptidomimetika kan have unaturlige aminosyrer eller andre usædvanlige forbindelser for at stabilisere deres struktur eller ændre deres biologiske aktivitet.
Årsagen til interessen for peptider er, at mange har betydelig biologisk aktivitet. Dette betyder, at de kan fungere som hormoner og signalmolekyler for centralnervesystemet og immunsystemet. Peptider kan påvirke en lang række cellulære aktiviteter, herunder fordøjelse, reproduktion og følsomhed over for smerter. Mange peptidaktiviteter er af interesse som mål for lægemidler, men det kan være vanskeligt for dem at krydse membranen for at komme ind i en celle. Også peptider, der gør det til en celle, er ofte ustabile.
Peptidomimetika blev først designet til at begrænse peptidets konformationelle mobilitet - med andre ord, i hvilken grad det kan bøjes. Når man har fastlagt peptider, er det mere sandsynligt, at de reagerer med deres ønskede mål og begrænser uønskede bivirkninger. Et andet mål er at øge deres stabilitet. Inkorporering af unaturlige forbindelser i deres rygrad gør det meget mindre sandsynligt, at disse hidtil ukendte forbindelser bliver nedbrudt af de enzymer, der nedbryder peptider og peptidomimetika.
Peptider består af kæder af aminosyrer forbundet med en peptidbinding mellem carboxyterminalen af den ene aminosyre og aminoterminalen til den næste. Der er adskillige måder, hvorpå peptidomimetik kan ændres. Et peptidomimetikum kan have peptidbindingen helt forskudt og erstatte den med beta-aminosyrer, som indeholder to ekstra carbonatomer mellem amino- og carboxyenden af to tilstødende aminosyrer. Dette kan give anledning til en lang række konfigurationer, der er biologisk aktive og modstandsdygtige over for nedbrydning.
Organiske kemikere har identificeret mange andre måder at erstatte peptidbindingen. Derudover ændres ofte sidekæder, undertiden ved tilsætning af cykliske peptider. Dette er peptider, hvor aminoterminalen og carboxyterminalen af det samme molekyle er bundet. Alle disse ændringer er normalt designet til at øge stabiliteten af peptidomimetikken.
Andre faktorer, der skal tages i betragtning ved syntese af peptidomimetika er den optimale pasning af bindingsstedet, og om strategiske regioner skal favoriseres at være i vandig opløsning eller i membraner. Transport over biologiske membraner er endnu en faktor, der kan forbedres ved målrettet syntese af et peptidomimetikum. Der kræves en detaljeret viden om målet for at tage disse beslutninger.
Denne fremgangsmåde har været meget værdifuld til identificering af nye aktive forbindelser. Nogle vellykkede lægemidler er blevet udviklet ved hjælp af denne metode, herunder en peptidomimetisk hæmmer af angiotensin-konverterende enzym (ACE), der bruges til behandling af højt blodtryk og andre tilstande. Andre peptidomimetiske hæmmere inkluderer dem, der er designet til at udløse kræftceller til at gå i programmeret celledød, kendt som apoptose . Flere forskningslaboratorier har haft succes med denne teknik i modelleringssystemer, og der er ansøgt om mindst et patent på dette område.
Syntesen af peptidomimetik kan ske ved design til en specifik forbindelse, eller store biblioteker kan syntetiseres og screenes. Et eksempel på sidstnævnte tilgang anvender kombinatorisk kemi. Dette er strategien for at syntetisere et stort antal molekyler, der er strukturelt relaterede. Biblioteket af producerede forbindelser kan derefter screenes for aktive forbindelser.
Området peptidomimetisk design krydser en række videnskabelige discipliner. Succesgraden for identificering af biologisk aktive forbindelser fra biblioteker med peptidomimetiske forbindelser er meget højere end for screening af biblioteker med peptider. Med de hyppige fordele ved øget stabilitet og tilgængelighed til deres mål vokser området for peptidomimetik.