Hva er en peptidomimetiker?

Et peptidomimetikum er en forbindelse som er designet for å etterligne et biologisk aktivt peptid, men har strukturelle forskjeller som gir større fordeler for dens funksjon som et medikament. For eksempel vil et peptidomimetikum som er designet for å etterligne et hormon, ha større stabilitet og være mer tilgjengelig for sin målreseptor for å overføre signaler. Et peptid er et stort molekyl laget av aminosyrer som er knyttet til peptidbindinger. Peptidomimetika kan ha unaturlige aminosyrer eller andre uvanlige forbindelser for å stabilisere strukturen eller endre deres biologiske aktivitet.

Årsaken til interessen for peptider er at mange har betydelig biologisk aktivitet. Dette betyr at de kan fungere som hormoner og signalmolekyler for sentralnervesystemet og immunforsvaret. Peptider kan påvirke et bredt spekter av cellulær aktivitet, blant dem fordøyelse, reproduksjon og følsomhet for smerter. Mange peptidaktiviteter er av interesse som mål for medisiner, men det kan være vanskelig for dem å krysse membranen for å komme inn i en celle. Også peptider som gjør det til en celle er ofte ustabile.

Peptidomimetikk ble først designet for å begrense peptidets konformasjonsmobilitet - med andre ord, i hvilken grad det kan bøye seg. Å ha fikserte peptider gjør det mer sannsynlig at de vil reagere med det ønskede målet og begrenser uønskede bivirkninger. Et annet mål er å øke stabiliteten. Innlemmelsen av unaturlige forbindelser i ryggraden deres gjør det mye mindre sannsynlig at disse nye forbindelsene vil bli forringet av enzymene som bryter ned peptider og peptidomimetika.

Peptider består av kjeder av aminosyrer forbundet med en peptidbinding mellom karboksyterminalen til en aminosyre og aminoterminalen til den neste. Det er mange måter peptidomimetikk kan endres på. Et peptidomimetikum kan ha peptidbindingen helt forskjøvet, og erstatte den med beta-aminosyrer, som inneholder to ekstra karbonatomer mellom amino- og karboksyterminalen til to tilstøtende aminosyrer. Dette kan gi opphav til en lang rekke konfigurasjoner som er biologisk aktive og motstandsdyktige mot sammenbrudd.

Organiske kjemikere har identifisert mange andre måter å erstatte peptidbindingen på. I tillegg endres ofte sidekjeder, noen ganger ved tilsetning av sykliske peptider. Dette er peptider hvor aminoterminalen og karboksyterminalen til det samme molekylet er koblet sammen. Alle disse endringene er vanligvis designet for å forbedre peptidomimetikumets stabilitet.

Andre faktorer som må tas i betraktning når syntese av peptidomimetikk er den optimale passformen til bindingsstedet og om strategiske regioner skal være gunstige for å være i vandig løsning eller i membraner. Transport over biologiske membraner er enda en faktor som kan forbedres ved målrettet syntese av et peptidomimetikum. Det kreves en detaljert kunnskap om målet for å ta disse beslutningene.

Denne tilnærmingen har vært svært verdifull for å identifisere nye aktive forbindelser. Noen vellykkede medisiner er utviklet ved bruk av denne metoden, inkludert en peptidomimetisk hemmer av angiotensin-konverterende enzym (ACE), som brukes til å behandle høyt blodtrykk og andre forhold. Andre peptidomimetiske hemmere inkluderer de som er designet for å utløse kreftceller til å gå inn i programmert celledød, kjent som apoptose . Flere forskningslaboratorier har hatt suksess med denne teknikken i modellsystemer, og det er søkt minst ett patent på dette feltet.

Syntese av peptidomimetikk kan være utformet for en spesifikk forbindelse eller store biblioteker kan syntetiseres og screenes. Et eksempel på sistnevnte tilnærming benytter kombinatorisk kjemi. Dette er strategien for å syntetisere et stort antall molekyler som er strukturelt relatert. Biblioteket av produserte forbindelser kan deretter screenes for aktive forbindelser.

Feltet for peptidomimetisk design krysser en rekke vitenskapelige disipliner. Suksessraten for å identifisere biologisk aktive forbindelser fra biblioteker med peptidomimetiske forbindelser er mye høyere enn for screening av biblioteker med peptider. Med de hyppige fordelene med økt stabilitet og tilgjengelighet til deres mål, vokser feltet for peptidomimetikk.