ペプチド模倣薬とは何ですか？

ペプチド模倣薬は、生物学的に活性なペプチドを模倣するように設計された化合物ですが、薬物としての機能により大きな利点をもたらす構造的な違いがあります。 たとえば、ホルモンを模倣するように設計されたペプチド模倣薬は、安定性が高く、信号を送信するためにそのターゲット受容体により利用可能になります。 ペプチドは、ペプチド結合でリンクされたアミノ酸でできた大きな分子です。 ペプチド模倣薬は、構造を安定化させるか、生物活性を変化させるために、非天然アミノ酸または他の異常な化合物を含む場合があります。

ペプチドへの関心の理由は、多くが重要な生物活性を持っていることです。 これは、中枢神経系および免疫系のホルモンおよびシグナル分子として機能できることを意味します。 ペプチドは、消化、繁殖、痛みに対する感受性など、広範囲の細胞活動に影響を与える可能性があります。 多くのペプチド活性は薬物の標的として興味深いが、膜を通過して細胞に入ることは困難な場合がある。 また、それを細胞に入れるペプチドはしばしば不安定です。

ペプチド模倣薬は、ペプチドの立体構造の可動性を制限するために最初に設計されました-言い換えれば、それが曲がることができる程度。 ペプチドを所定の位置に固定すると、ペプチドが目的のターゲットと反応す​​る可能性が高くなり、望ましくない副作用が制限されます。 別の目標は、安定性を高めることです。 骨格への非天然化合物の取り込みにより、これらの新規化合物がペプチドおよびペプチド模倣物を分解する酵素によって分解される可能性がはるかに低くなります。

ペプチドは、あるアミノ酸のカルボキシ末端と次のアミノ酸のアミノ末端との間のペプチド結合によって接続されたアミノ酸の鎖で構成されています。 ペプチド模倣薬を変更できる方法は多数あります。 ペプチド模倣体は、ペプチド結合を完全に置き換え、ベータアミノ酸に置き換えます。ベータアミノ酸は、2つの隣接するアミノ酸のアミノ末端とカルボキシ末端の間に2つの余分な炭素原子を含みます。 これにより、生物活性があり、故障に強い幅広い構成が可能になります。

有機化学者は、ペプチド結合を置き換える他の多くの方法を特定しています。 さらに、側鎖はしばしば変化し、時には環状ペプチドの付加により変化します。 これらは、同じ分子のアミノ末端とカルボキシ末端が結合したペプチドです。 これらの変更はすべて、通常、ペプチド模倣薬の安定性を高めるように設計されています。

ペプチド模倣物を合成する際に考慮すべきその他の要因は、結合部位の最適な適合であり、戦略的領域を水溶液または膜のどちらに有利にするかです。 生体膜を通過する輸送は、ペプチド模倣薬の標的合成によって改善できるさらに別の要因です。 これらの決定を行うには、ターゲットの詳細な知識が必要です。

このアプローチは、新しい活性化合物の同定に非常に価値があります。 この方法を使用して、高血圧やその他の状態の治療に使用されるアンジオテンシン変換酵素（ACE）のペプチド模倣阻害剤を含むいくつかの成功した薬が開発されました。 他のペプチド模倣阻害剤には、 アポトーシスとして知られるプログラムされた細胞死を引き起こすように癌細胞を引き起こすように設計されたものが含まれます。 いくつかの研究所がモデルシステムでこの手法を使用して成功を収めており、この分野では少なくとも1つの特許が申請されています。

ペプチド模倣物の合成は、特定の化合物の設計による場合もあれば、大きなライブラリを合成してスクリーニングする場合もあります。 後者のアプローチの例では、コンビナトリアルケミストリーを利用します。 これは、構造的に関連する多数の分子を合成する戦略です。 生成された化合物のライブラリは、その後、活性化合物についてスクリーニングすることができます。

ペプチド模倣デザインの分野は、多くの科学分野を超えています。 ペプチド模倣化合物のライブラリーから生物学的に活性な化合物を同定する成功率は、ペプチドのライブラリーをスクリーニングするよりもはるかに高い。 安定性とターゲットへの可用性の向上という頻繁な利点により、ペプチド模倣薬の分野は成長しています。